Pruebas genéticas básicas para el personal clínico

[DIAPOSITIVA DE INTRODUCCIÓN]

INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA. Le ayudamos a comprender la ciencia que hay detrás de la atención a sus pacientes. Mikayla Jennings, MS, CGC. Presentado por [Logotipo de Shriners Children's, logotipo de Greenwood Genetic Center]

Mikayla Jennings, Asesora Genética: Hola, mi nombre es Mikayla Jennings y soy asesora genética clínica en el Centro Genético de Greenwood. Hoy estoy aquí para brindarles información adicional sobre la secuenciación del genoma completo.

Primero, repasemos algunos conceptos básicos de genética.

[DIAPOSITIVA 1]

Cromosoma a gen a proteína
Un diagrama científico simplificado que muestra cómo fluye la información biológica desde una célula → cromosomas → genes → ADN → proteínas.

• On the left is a yellow illustration of a cell, with a nucleus shown as a circular structure containing scribble‑like blue lines representing DNA.
• Junto a la célula hay un par de cromosomas azules , cada una dibujada como una estructura en forma de X con patrones de bandas. Una etiqueta indica que cada cromosoma está compuesto por una molécula de ADN grande y continua.
• Avanzando hacia la derecha, texto: Gen - Un gen es un segmento de ADN que codifica una proteína.
• Moving down, a zoom‑in of a DNA double helix shows its twisting structure with colored nucleotide pairs.
• Debajo del ADN se encuentran las etiquetas de los cuatro nucleótidos:
  • Adenina
  • Timina
  • Guanina
  • Citosina
• Más a la derecha, una cadena de esferas azules representa una molécula de proteína. Texto: Proteína - Una proteína es un compuesto orgánico complejo compuesto por cientos o miles de aminoácidos.

Mikayla: Nuestra información genética está empaquetada en cromosomas dentro de cada célula. Si extendemos los cromosomas, podemos ver el ADN, que está compuesto por cuatro nucleótidos: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). Los nucleótidos forman miles de instrucciones individuales llamadas genes.

Los genes son segmentos específicos de ADN que codifican proteínas. Esto se realiza mediante el proceso de transcripción y traducción. El ADN se transcribe en ARN. Posteriormente, la secuencia de ARN se traduce en una secuencia de ácido amnios que se convierte en el producto proteico funcional.

[DIAPOSITIVA 2]

Esta imagen compara una secuencia de ADN y proteína normal a una secuencia anormal causado por un cambio de una sola base.

• Parte superior:
  • Título: “Secuencia normal.”
  • Secuencia de ADN: ATG AAG TTT GGC GCA TTG CAA.
  • Secuencia de proteínas: Met, Lys, Phe, Gly, Ala, Leu, Gln.
  • El codón GCA, que codifica para la alanina, está rodeado con un círculo.
• Una flecha roja hacia abajo indica la mutación.
• Parte inferior:
  • Título: “Secuencia anormal.”
  • Secuencia de ADN: ATG AAG TTT GGC CCA TTG CAA.
  • Secuencia de proteínas: Met, Lys, Phe, Gly, Pro, Leu, Gln.
  • El codón modificado CCA Ahora está resaltado, y el aminoácido que aparece a continuación se muestra en verde como Pro.

Esta imagen ilustra una mutación de cambio de sentido .donde un cambio en una base del ADN conlleva la sustitución de un aminoácido por otro en la proteína resultante.

Mikayla: Existen diferentes tipos de cambios o variantes genéticas que pueden afectar a un gen, dando lugar a una proteína anormal o que no funciona correctamente. Una variante de cambio de sentido se produce cuando un cambio de nucleótido da como resultado la sustitución de un ácido amnios por otro en la proteína. Este cambio en el ácido amniótico puede alterar la función de la proteína.

[DIAPOSITIVA 3]

Esta imagen compara una secuencia de ADN normal y la proteína que codifica a una secuencia anormal como resultado de una eliminación.

• Parte superior:
  • Título: “Secuencia normal.”
  • Secuencia de ADN: ATG, AAA, TTT, AAG, GCA, TTG, CAA.
  • El codón AAG Tiene una “X” roja encima, lo que indica la eliminación de una base.
  • Secuencia de proteínas: Se reunió, Lys, Phe, Lys, Ala, Leu, Gln.
• Una flecha roja hacia abajo señala la secuencia mutada.
• Parte inferior:
  • Título: “Secuencia anormal.”
  • Secuencia de ADN: ATG, AAG, TTT, TAG, GCA, TTG, CAA.
  • Secuencia de proteínas: Met, Lys, Phe.
  • Un icono de señal de stop roja indica el codón de parada prematuro.

En la parte inferior, el texto dice: “Codones de parada = TAG, TGA, TAA.”

Esta imagen ilustra una mutación sin sentido ., en la que la eliminación de una base altera todos los codones subsiguientes, lo que da lugar a aminoácidos incorrectos y, a menudo, a un codón de parada prematuro.

Mikayla: Una variante sin sentido se produce cuando un cambio de nucleótido da como resultado un codón de parada prematuro. Esto interrumpe prematuramente las instrucciones genéticas y da como resultado una proteína truncada o acortada.

[DIAPOSITIVA 4]

La imagen muestra una comparación entre una secuencia de ADN normal y una secuencia de ADN anormal , donde cada secuencia se empareja con los aminoácidos que codifica en una proteína.

• En la parte superior, el encabezado dice “Secuencia normal”.
  • La secuencia de ADN normal que se muestra es: ATG, AAG, TTT, GGC, GCA, TTG, AAA. Hay una "X" roja sobre la "G" en "AAG".
  • Debajo de la secuencia de ADN hay una fila etiquetada como Proteína, mostrando los aminoácidos correspondientes: Met, Lys, Phe, Gly, Ala, Leu, Lys.
  • El codón AAG En la secuencia normal, se muestra un círculo, y una flecha roja hacia abajo indica una mutación.
• Debajo de esto:
  • El encabezado dice “Secuencia anormal”.
  • La secuencia de ADN anormal es: ATG, AAT, TTG, GCG, CAT, TGA, AA.
  • La línea de proteínas muestra la secuencia: Met, Lys, Phe (en texto verde descolorido: Leu, Ala, His) luego una señal de ALTO roja, lo que indica que la traducción finaliza prematuramente.

Esta imagen ilustra una mutación de cambio de marco .donde un codón normal se convierte en un codón de parada, interrumpiendo prematuramente la síntesis de proteínas.

Mikayla: Una inserción o deleción, también llamadas variantes de cambio de marco de lectura, se produce cuando se inserta o se elimina uno o más nucleótidos de la secuencia genética. Esto puede provocar una alteración en el marco de lectura de la secuencia genética. Esto puede dar lugar a una secuencia diferente de aminoácidos y a un producto proteico anómalo.

[DIAPOSITIVA 5]

Metodologías de secuenciación
Una comparación de cuatro enfoques de secuenciación genética, utilizando una metáfora de un libro para mostrar su alcance.

• Cuatro paneles contiguos, cada uno con un título, frases de ejemplo y una ilustración del libro en los dos paneles de la derecha.

Secuenciación de un solo gen:

• Texto de ejemplo: “El coche era rojo. El coche estaba rdd.”
• Descripción: Busca errores en una sola oración del libro.

Secuenciación de paneles genéticos específicos:

• El texto de ejemplo incluye varias frases cortas (coche, barco, tren).
• Descripción: Busca errores en un grupo específico de oraciones en el libro.

Secuenciación del exoma:

• Ilustración de un libro abierto.
• Descripción: Busque errores en los “capítulos” más importantes del libro (todas las regiones que codifican proteínas).

Secuenciación del genoma completo:

• Ilustración de un libro cerrado.
• Descripción: Busca errores en cada palabra del libro.

Mikayla: La secuenciación del genoma completo es un tipo específico de prueba que busca cambios de secuencias o nucleótidos no solo en las partes de los genes que codifican proteínas, llamadas exones, sino también en la información que las rodea inmediatamente, llamada intrones. Este tipo de cambios se conocen como variantes de secuencia. Esta prueba también busca pequeños fragmentos de ADN faltantes o adicionales, conocidos como deleciones y duplicaciones. Este tipo de cambios se conocen como variantes del número de copias.

[DIAPOSITIVA 6]

Esta imagen es un diagrama que compara la ubicación del ADN nuclear . y ADN mitocondrial dentro de una celda.

• A la izquierda se observa una célula grande y redondeada con un núcleo marcado con . en su centro.
• Dentro del núcleo hay varias estructuras azules con forma de cromosoma , etiquetado como “Cromosomas (ADN nuclear)”.
• La zona exterior de la célula contiene varias estructuras púrpuras con forma de frijol etiquetadas como “Mitocondrias”.
• En el lado derecho, las mitocondrias se muestran ampliadas para apreciar los detalles.
  • Dentro de las mitocondrias agrandadas, pequeños bucles de material genético están etiquetados como “ADN mitocondrial”.
• El texto en la esquina inferior izquierda dice “Depende de usted si desea que nuestro laboratorio publique los hallazgos del ADN mitocondrial.”

Esta imagen muestra visualmente el contraste entre la ubicación del ADN en una célula: los cromosomas en el núcleo frente al ADN mitocondrial circular dentro de las mitocondrias.

Mikayla: La secuenciación del genoma completo incluye la información genética que se encuentra en el genoma nuclear, pero también puede incluir el genoma mitocondrial. Esto puede incluirse para identificar una afección mitocondrial. Estas afecciones pueden causar una amplia gama de síntomas y afectar a muchos sistemas del cuerpo. Depende de usted y de su paciente si desean o no incluir la información mitocondrial en la prueba de secuenciación del genoma completo.

[DIAPOSITIVA 7]

Hallazgos secundarios
Ilustración de la doble hélice del ADN que muestra las posiciones de los hallazgos genéticos “primarios” y “secundarios”.

• Una larga doble hélice de ADN se extiende a lo largo de la imagen en segmentos de pares de bases multicolores.
• A square box on the left section highlights a primary finding, described as:
  • “Cambio genético relacionado con la condición actual del paciente.”
• A square box on the right section highlights a secondary finding, described as:
  • “Cambios genéticos de importancia médica, pero no relacionados con la condición actual del paciente.”
• A continuación se muestran algunos ejemplos:
  • predisposición al cáncer
  • afecciones cardíacas
• El texto en la esquina inferior izquierda dice “Depende de usted si desea que nuestro laboratorio informe sobre hallazgos secundarios.”

Mikayla: La secuenciación del genoma completo es una prueba genética que puede utilizarse para identificar la causa genética de los síntomas de su paciente. Esta prueba se basa en el fenotipo, por lo que es importante incluir todas las características clínicas del paciente al solicitarla. Esto permite al laboratorio filtrar los datos genéticos de forma informativa. La intención no es informar sobre todos los cambios genéticos que presenta un individuo, sino sobre aquellos que son relevantes para el historial médico de su paciente. Esta prueba también puede informar sobre lo que llamamos hallazgos secundarios, que son cambios en los genes que aumentan el riesgo de padecer enfermedades como el cáncer o las enfermedades cardiovasculares. Deberá hablar con su paciente sobre si desea o no incluir hallazgos secundarios. Para obtener más información sobre la opción de informar hallazgos secundarios, pídale a su paciente que vea el video sobre hallazgos secundarios.

Además de la muestra del paciente, también se pueden incluir muestras de los padres en esta prueba. Esta prueba se puede realizar de forma individual (solo con la muestra del paciente), en pareja (la muestra del paciente y la de uno de los padres) o en trío (la muestra del paciente y la de ambos padres). Las muestras de los padres se utilizan para la interpretación de los resultados de su paciente. Los padres no reciben sus propios informes de pruebas. Si se detecta una variante en su paciente y se incluyen muestras de los padres, el laboratorio informará sobre la herencia de dicha variante.

[DIAPOSITIVA 8]

Resultados potenciales de las pruebas genéticas
Un diagrama de Venn con tres círculos superpuestos que describen los posibles resultados de las pruebas genéticas.

• El círculo de la izquierda es azul , etiquetado “Normal”.
  • Texto: “No se han identificado cambios clínicamente significativos.”
• The right circle is red, labeled “Abnormal.”
  • Texto: “Se ha identificado el cambio que provoca la enfermedad.”
• El área central superpuesta es púrpura, etiquetada como “Variante de significado incierto (VUS)”.
  • Texto: “Se ha detectado un cambio, pero se desconoce su significado.”

Mikayla: Existen tres tipos de resultados que podemos obtener de las pruebas genéticas. El primero es un resultado positivo, lo que significa que hemos encontrado un cambio genético que explica los síntomas existentes o que probablemente afecte la salud de su paciente de otra manera.

También podemos obtener un resultado negativo de la secuenciación del genoma completo. Un resultado negativo en esta prueba es tranquilizador, pero no descarta todas las posibles causas genéticas de los síntomas.

Finalmente, estas pruebas pueden identificar resultados inciertos, a los que denominamos variantes de significado incierto. Esto significa que la secuenciación del genoma completo encontró una variante en un gen, pero no sabemos si esto está cambiando o no la forma en que funciona el gen. Con el tiempo, especialmente a medida que estas pruebas se realizan a más personas, aprendemos más sobre los resultados inciertos y podemos comprender mejor si estos cambios son perjudiciales o no. Estos cambios pueden reclasificarse como patógenos o como benignos o normales.

Tenga en cuenta que en genética vamos descubriendo nueva información con el tiempo. La información genética de su paciente podrá ser reanalizada en el futuro a petición suya, o el laboratorio podrá ponerse en contacto con usted para facilitarle información actualizada.

El objetivo de esta prueba es identificar la causa de las preocupaciones del paciente. Sin embargo, en ocasiones podemos descubrir información inesperada o fortuita que puede afectar al paciente y a sus familiares. Por ejemplo, las pruebas pueden revelar que un paciente podría desarrollar problemas de salud adicionales en el futuro. Si se incluyen muestras de los padres, puede revelarse que el progenitor de un paciente tiene la misma afección genética que su hijo. Las pruebas pueden revelar consanguinidad, que los padres del paciente están emparentados entre sí o incluso que uno de los padres del paciente no es su progenitor biológico.

La secuenciación del genoma completo no detecta todos los tipos de cambios genéticos, por lo que es importante considerar si se necesitan pruebas adicionales tras un resultado no concluyente. También existen ciertos cambios que no suelen notificarse, como el estado de portador de enfermedades genéticas autosómicas recesivas, cambios que pueden causar un ligero aumento del riesgo de padecer afecciones comunes y fácilmente diagnosticables, como la diabetes y la hipertensión, cambios que pueden proporcionar información sobre el metabolismo de los fármacos (farmacogenética) o variantes genéticas que causan ciertas afecciones de aparición en la edad adulta que no se pueden prevenir y que no están relacionadas con las afecciones médicas actuales del paciente.

Esperamos que esto le haya ayudado a aprender más sobre genética y pruebas genéticas mediante secuenciación del genoma completo. En definitiva, nuestro objetivo con estas pruebas es identificar la causa de las preocupaciones del paciente. Si tiene alguna pregunta adicional sobre la secuenciación del genoma completo, póngase en contacto con el laboratorio al que le solicitará esta prueba.

Presentado en colaboración con [Logotipo de Shriners Children's] [Logotipo de Greenwood Genetic Center]